重大突破!中科大研究人员首次获得ABCD家族蛋白的结构

 2019-09-01 08:36  106人阅读   双一流大学网

钴胺素,也称为维生素B12,只能通过某些细菌和古细菌进行生物合成。作为人体必需的营养素,它应该从日常食物中获取。外源维生素B12通过内吞作用被细胞吸收,然后作为游离形式释放到溶酶体中,最后泵出到胞质溶胶中进行利用。位于溶酶体膜上的人ATP结合盒(ABC)转运蛋白ABCD4对于钴胺素从溶酶体向胞质溶胶的流出是必不可少的。ABCD4基因的突变可能导致维生素B12缺乏和先天性疾病。患者出现综合症状:肌张力低下,嗜睡,喂养不良,骨髓抑制,大红细胞性贫血和心脏缺陷。然而,人类ABCD4结构的缺失限制了研究人员对发病机制的分子机制的理解。

最近,中国科学技术大学孙林峰,周丛照及陈宇星共同通讯在Cell Research 在线发表题为“Cryo-EM structure of human lysosomal cobalamin exporter ABCD4”的研究论文。

重大突破!中科大研究人员首次获得ABCD家族蛋白的结构

该研究使用单粒子冷冻电子显微镜(cryo-EM),研究人员在ATP存在下解决了人ABCD4的结构,总体分辨率为3.6 。总之,该研究呈现人类ABCD4在ATP结合和溶酶体 - 开放构象中的冷冻-EM结构,代表人ABCD亚家族中的第一个结构。 由于位于溶酶体膜上,它采用了与已知结构的其他I型输出器不同的反式作用转运机制。 此外,独特的ABC结构使ABCD4成为新的ABC转运蛋白家族的创始成员。将临床鉴定的突变定位到该结构提供了对发病机理的分子见解。这些发现不仅促进了我们对ABC转运蛋白分子机制的理解,而且为相关人类疾病的进一步治疗干预提供了线索。

重大突破!中科大研究人员首次获得ABCD家族蛋白的结构

钴胺素,也称为维生素B12,只能通过某些细菌和古细菌进行生物合成。作为人体必需的营养素,它应该从日常食物中获取。外源维生素B12通过内吞作用被细胞吸收,然后作为游离形式释放到溶酶体中,最后泵出到胞质溶胶中进行利用。

位于溶酶体膜上的人ATP结合盒(ABC)转运蛋白ABCD4对于钴胺素从溶酶体向胞质溶胶的流出是必不可少的。ABCD4基因的突变可能导致维生素B12缺乏和先天性疾病。患者出现综合症状:肌张力低下,嗜睡,喂养不良,骨髓抑制,大红细胞性贫血和心脏缺陷。然而,人类ABCD4结构的缺失限制了研究人员对发病机制的分子机制的理解。

重大突破!中科大研究人员首次获得ABCD家族蛋白的结构

606个氨基酸的ABCD4由具有六个跨膜(TM)螺旋的跨膜结构域(TMD)和随后的核苷酸结合结构域(NBD)组成。基于系统发育距离,ABCD4被分类为亚家族D。使用单粒子冷冻电子显微镜(cryo-EM),研究人员在ATP存在下解决了人ABCD4的结构,其中催化残基Glu549被谷氨酰胺取代。经过几轮迭代2D和3D分类和细化后,总体分辨率为3.6 。

重大突破!中科大研究人员首次获得ABCD家族蛋白的结构

ABCD4的整体结构揭示了溶酶体 - 开放构象,其中两个ATP分子与位于胞质溶胶中的两个NBD之间的界面结合。值得注意的是,大多数人类ABC出口都位于细胞膜上,允许底物和ATP从细胞质侧进入,即NBD的所谓顺式侧,因此称为顺式作用输出体。相比之下,人类ABCD4代表一种独特特征,以反式作用的方式外排基质,不同于传统的顺式作用出口。

重大突破!中科大研究人员首次获得ABCD家族蛋白的结构

总之,该研究呈现人类ABCD4在ATP结合和溶酶体 - 开放构象中的冷冻-EM结构,代表人ABCD亚家族中的第一个结构。 由于位于溶酶体膜上,它采用了与已知结构的其他I型输出器不同的反式作用转运机制。 此外,独特的ABC结构使ABCD4成为新的ABC转运蛋白家族的创始成员。将临床鉴定的突变定位到该结构提供了对发病机理的分子见解。这些发现不仅促进了我们对ABC转运蛋白分子机制的理解,而且为相关人类疾病的进一步治疗干预提供了线索。

参考消息:

https://www.nature.com/articles/s41422-019-0222-z

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