同济大学附属东方医院张玉珍团队发现心血管疾病治疗新靶点

 2019-08-14 00:42  200人阅读   双一流大学网

近日,同济大学附属东方医院心衰研究所暨心律失常教育部重点实验室张玉珍教授科研团队传来捷报:团队深入阐明了转录因子在心力衰竭、动脉粥样硬化以及血管再狭窄等心血管疾病中的重要调控机制,并与东方医院纳米医学应用技术研究所青年千人成昱教授合作开发出血管内皮靶向性纳米材料,成功实现了血管内皮细胞靶向性基因调控,通过精准调控血管内皮靶基因成功地逆转了病理性心脏重构,有效延缓动脉粥样硬化的发生、发展。

研究结果分别刊登在美国心脏病学会(AHA)三大心血管权威期刊:《循环》(Circulation)、《循环研究》(Circulation Research)、《动脉硬化、血栓形成和血管生物学》(Arterioscler Thromb Vasc Biol)。资料表明,这三家期刊在国际心血管期刊中的排名分别为:《循环》第2、《循环研究》第5、《动脉硬化、血栓形成和血管生物学》则为国际心血管一区杂志。三篇论文的第一通讯单位均为同济大学附属东方医院。                    

转录因子在调节血管损伤后血管内膜增生中的作用如何?课题组发现,平滑肌细胞特异性敲除转录因子GATA6明显增加血管内膜增生,而血管内皮细胞特异性敲除GATA6却反而明显减少内膜增生。进一步研究发现,原来血管平滑肌细胞表达的GATA6上调细胞基质蛋白CCN5的表达,从而抑制血管内膜增生;血管内皮细胞GATA6则上调PDGF(血小板衍生因子)的表达,以旁分泌的形式促进平滑肌细胞增殖和迁移,从而加重血管内膜增生。这项成果今年4月4日在线发表于《动脉硬化、血栓形成和血管生物学》(Arterioscler Thromb Vasc Biol,影响因子:6.618)上。业内人士表示,该研究有助于进一步理解血管支架植入术后血管内膜增生的分子机制,为寻找治疗支架植入后血管再狭窄的药物靶点提供新的思路。该院博士后庄涛、副研究员刘杰和陈晓丽助理研究员为该论文第一作者,刘中民院长、张玉珍教授和张林研究员为共同通讯作者。

(链接:https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/ATVBAHA.118.312263)

紧接着课题组又发现了调控心力衰竭的关键转录因子Foxp1。血管内皮表达的Foxp1可以改善心力衰竭的病理性心脏重构,课题组实验表明通过转基因手段去除血管内皮中Foxp1,则加重病理性心脏重构和降低心功能;反之,在血管内皮中增加Foxp1的表达,则逆转病理性心脏重构和改善心功能。为什么会出现这种现象?进一步研究发现,TGF(转化生长因子)β信号通路为Foxp1调控的下游靶基因,TGFβ抑制剂能够逆转血管内皮Foxp1缺失引起的心室重构恶化。

全身性运用TGFβ抑制剂虽然能够改善病理性心脏重构,但实验动物死亡率反而增加。如何才能扭转这种局面,课题组尝试运用细胞靶向性纳米材料解决这一难题,该团队运用铁磁性RGD(一种氨基酸短肽,其序列由精氨酸、甘氨酸和天门冬氨酸组成)-多肽纳米材料作为载体成功将TGFβ小干扰核糖核酸RNA(siRNA)靶向导入血管内皮细胞,证实血管内皮特异性抑制TGFβ可以减轻病理性心脏重构和改善心功能障碍。研究人员表示,这一成果为防治心衰提供了新的思路和方法。

这项成果今年6月10日在线发表在《循环》(Circulation,影响因子23.054)上。该院副研究员刘杰,博士后庄涛和皮劲江医师为该论文第一作者,张玉珍教授、刘中民教授和张林研究员为该论文的共同通讯作者。

(链接: https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.039767)

课题组继续深入研究发现Foxp1不仅在心力衰竭疾病中发挥重要作用,而且也参与动脉脉粥样硬化病的发生发展。研究发现血管内皮细胞转录因子Klf2-转录因子Foxp1调控网络在调节炎症小体复合物活化和控制动脉粥样硬化发生发展中的重要作用。研究发现,血管内皮细胞特异性敲除Foxp1显著增加动脉粥样斑块,而血管内皮过表达Foxp1则明显抑制动脉粥样硬化发生。进一步深入研究表明,Foxp1可以负性(反向)调控炎症小体复合物Nlrp3(一种炎症小体)-Caspase1(一种与细胞凋亡密切相关的蛋白水解酶)-IL1β(一种促炎分子),从而延缓控制动脉粥样硬化形成与发展。张玉珍教授介绍,我们发现Foxp1可以响应血流剪切力(指血流与血管内皮之间的摩擦力)的变化,揭示了血流剪切力影响动脉粥样硬化发生发展的分子机制。她说,研究还发现他汀类药物可以诱导血管内皮Klf2的表达,进而影响Foxp1的表达,揭示出他汀类药物治疗动脉粥样硬化病的新机制。

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